大家好!这里是“天天听好书”。今天我们要讲的译林出版社2020年5月出版的《新药的故事2》一书。
请扫描二维码进入百道学习app收听音频
这本书的作者是梁贵柏,他本科毕业于复旦大学化学系有机化学专业,20世纪80年代后期赴美国威斯康星大学麦迪逊分校留学,并获得博士学位。梁博士在默沙东新药研究院工作多年,对西格列汀的研发做出过重要贡献。他长期致力于中美医药界的交流与合作,积极推动中国医药健康事业的发展。
全书共十章,这里要讲的内容来自第四章,主要讲述的是太平洋紫杉、欧洲红豆杉与肿瘤化疗药的故事。
接下来,就让我们跟随梁博士的娓娓道来,来了解这场新药研发故事的来龙去脉吧!
1993年,全球化学界目睹了一场十分罕见的、需要用“慢镜头回放”才能分出胜负的有机合成竞赛。
在“最后一圈”交替领跑的两个团队,一个是佛罗里达州立大学名不见经传的罗伯特·霍尔顿教授的研究团队,另一个是加利福尼来州斯克里普斯研究所大名鼎鼎的K.C.尼古劳教授的研究团队,紧随其后的还有全世界超过30所高等学府和研究所,包括了有机合成领域几乎所有著名教授的研究团队。
所有这些团队的共同目标都是天然产物“紫杉醇”的人工全合成。
故事要从1962年说起,那一年的8月,天气炎热,在美国农业部工作、哈佛大学毕业的植物学家亚瑟·巴克莱来到华盛顿州的国家森林,搜寻和采集多样性的植物样本。这是农业部与国立癌症研究所,简称“NCI”的一个合作项目,目的是寻找能抑制癌细胞生长的新型天然产物。
在海拔1500英尺处的高地上,对太平洋西岸植被非常了解的巴克莱发现了一小片尖刺的针叶树,他认出这是太平洋紫杉,于是采集了一些样本。和往常一样,巴克莱把他采集的太平洋紫杉样本送到威斯康星大学校友研究基金会下属的实验室,在那里进行初步提取和测试。然而这次检测的结果与往常不一样,太平洋紫杉树皮的提取物中竟然出现了抑制癌细胞生长的生物活性。这引起了NCI的注意,他们希望获得更多的样品,做进一步的研究。
于是,巴克莱又回到原来采集的地点,用口袋装了30磅太平洋紫杉树皮,运到了北卡罗来纳州的三角研究院,这也是NCI的另一个协作单位,简称“RTI”。
到了1966年9月,在经历多次失败之后,RTI的研究人员终于从太平洋紫杉树皮中分离出了一种结晶物质,确认是抑制癌细胞生长活性的主要来源,把它命名为紫杉醇。紫杉醇的化学结构非常复杂,RTI的研究人员花了4年多的时间,使用了质谱、X射线晶体学和核磁共振谱等当时处于起步阶段的高新技术,才准确无误地把它确定下来。
1971年,紫杉醇化学结构被发表之后,在当时对有机合成化学家提出了很大的挑战。很多人跃跃欲试,却又不敢贸然开启这个合成项目,因为从太平洋紫杉树皮中提取天然产物仍然是当时获得紫杉醇的唯一途径,而太平洋紫杉树皮中的紫杉醇含量又很低,提取1克紫杉醇需要消耗10千克树皮,大概需要砍伐掉3棵成年的太平洋紫杉,它们的生长很缓慢,又不能过度砍伐,因此紫杉醇的天然来源就变得非常有限。
虽然一克难求,但NCI的研究还是在继续。由于进一步的动物实验表明,将紫杉醇用于移植到小鼠体内的乳腺肿瘤时效果显著,能够引起相当大的肿瘤缩减,同时在针对LX-1肺癌细胞和CX-1结肠癌细胞的动物模型中也观察到了抑制活性,医学界对紫杉醇的关注又开始升温了。
1977年,纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的药理学家苏珊·霍维茨教授获得了NCI的研究经费,同时也得到了少量非常宝贵的紫杉醇样品。她的研究表明,紫杉醇能够与细胞的微管组装结合,通过稳定微管蛋白来抑制细胞分裂和生长,阻止染色体的分离,从而杀死癌细胞。
同一年,NCI在确认了紫杉醇在小鼠黑色素瘤B16模型中的抗肿瘤活性之后,决定把它选作临床开发的候选药物。
但是,紫杉醇的来源问题还是没能得到解决。如果要启动治疗乳腺癌的临床研究,国立癌症研究所需要想办法获得100千克紫杉醇,这意味着要砍伐36万棵太平洋紫杉,根本就没有实际操作的可能性。
显然,想要靠人工合成来满足紫杉醇临床试验的需求还是遥遥无期,而可持续的紫杉醇量产需求却又十分紧迫。
到了20世纪80年代,终于有一位名不见经传的化学家勇敢地站了出来,开始了紫杉醇人工全合成的探索,他就是霍尔顿教授。他选择了一个相对容易的目标,先合成紫杉素,也就是紫杉醇的类似物,再一步一步地接近目标。他的团队在80年代末完成了紫杉素的合成,但是其他专家看了他发表的论文之后,却认为他们走进了死胡同,很难跨越从紫杉素到紫杉醇那道门槛。
到底能不能实现跨越呢?大家都在拭目以待。
而在1979年底,大西洋的另一边,法国伊维特河畔吉夫市正在进行城市改造。为了新修一条道路从国家科学研究中心的园区经过,修路的施工队放倒了园区内上百棵欧洲红豆杉老树。在研究中心工作的天然产物专家埃尔·波蒂埃教授马上组织了科研人员采集针状的树叶,研磨枝干,捣碎果实,剖析根须,制作了各种提取物,并从中寻找可能的活性物质。
因为当时紫杉醇已经受到普遍关注,所以他们有的放矢地开展工作,很快就在红豆杉针状的树叶里找到了一个后来被称为“10-DAB”的紫杉醇类似物,它有着与紫杉醇同样的核心结构。
波蒂埃教授的团队尝试对10-DAB进行化学修饰,希望能将它转化成紫杉醇,虽然他们的努力没有成功,但是却意外地合成出了另一个新的紫杉醇类似物。一开始他们对这个意外的类似物并没有抱太大的希望,但是测试结果却令人惊喜,这个新化合物的抗肿瘤活性竟然比紫杉醇高了两倍!
于是,多西他赛就此诞生了,并且成为了迄今为止最好的癌症化疗药物之一。
紫杉醇的来源是树皮,大量采集后树木不能存活,再加上太平洋紫杉生长缓慢,再生周期很长,不可能满足长期需求。新发现的多西他赛的起始原料来自树叶,就像采茶叶一样,每年可以采集两次,用不着砍树,是可再生资源,而且经过波蒂埃团队的努力,从10-DAB到多西他赛半合成的化学工艺很快也取得了突破,终于改变了供不应求的状况。
1990年,法国药企罗纳-普朗克实现了多西他赛的工业化生产,开始了全球同步的临床试验。临床试验的结果显示,多西他赛具有良好的抗癌活性。
1995年,在对红豆杉进行首次研究的15年后,多西他赛的原研药泰索帝在欧洲和美国上市,成为抗肿瘤药物里的一个“重磅炸弹”,是世界上最畅销的5种抗癌药物之一,行销超过86个国家。由于疗效显著,风险可控,多西他赛到现在仍然是最好的植物来源的癌症化疗药物之一,仍在为患者延续生命保驾护航。
就在紫杉醇和多西他赛的临床试验不断传出好消息的同时,紫杉醇的人工全合成也成了十分热门的话题。这个时候,摆在大家面前的问题已经不再是满足临床试验的需求,而是挑战人工合成的边界。
1993年,霍尔顿教授的研究团队经过10多年的艰苦努力,终于做出了成功的反应,把紫杉醇的全合成推进到了最后阶段。
与此同时,大名鼎鼎的合成巨头尼古劳教授,则在充足的科研经费支持下,组建了由来自世界各地的优秀博士后组成的大型团队,以更高效的合成线路设计多管齐下,在冲刺阶段快速接近霍尔顿团队,大有后来居上之势。
最终,霍尔顿团队的结果发表在《美国化学会杂志》,时间是1994年2月;尼古劳团队的结果发表在《自然》杂志,时间也是1994年2月,一时间难分胜负。
如梁博士文中所述, “慢镜头回放”了这一幕:霍尔顿的稿件是1993年12月21日收到的,而尼古劳的稿件则是1994年1月24日,相比前者晚了一个月!
至此,这场精彩的紫杉醇人工全合成竞赛,持续了几十年终于拉下帷幕,各种药物的上市也为肿瘤患者的化疗做出了持久的重要贡献!
好了!想了解更多内容,建议打开《新药的故事2》。感谢你天天听好书,我们明天见!
《新药的故事2》
点击图书封面可直接购买
出版社:译林出版社
作者:梁贵柏
出版时间:2020年05月
北京百道世纪网络信息技术有限公司及其平行公司北京百道世纪教育科技有限公司下属的网络媒体平台百道网、百道网微信、帮书店微信,以及百道学习APP和小程序等平台上发布的文章,版权属于北京百道世纪网络信息技术有限公司所有,或北京百道世纪网络信息技术有限公司与著作权人共同拥有,严禁转载。任何纸媒、网媒或社交媒体需要发布或转载,请与版权专员联系(service@bookdao.biz),获得授权后,方可转载。对于任何未经授权的转载,我们将依法追究其侵权责任。
扫描二维码 分享文章